기텔만 증후군, 유전자 가위로 기능 회복 확인…정상의 90% 수준

[더파워 이설아 기자] 희귀 유전성 콩팥질환인 기텔만 증후군 환자의 세포에 정상 유전자를 삽입해 손상된 나트륨 수송 기능을 회복시키는 데 성공한 연구 결과가 나왔다. 환자마다 서로 다른 돌연변이를 하나씩 교정하는 대신 정상 유전자 전체를 별도 위치에 삽입하는 방식으로, 콩팥 오가노이드에서 관련 단백질이 정상의 약 90% 수준까지 회복됐다.

가톨릭대학교 서울성모병원 신장내과 정병하 교수와 가톨릭의대 장기이식연구소 임선우 박사 연구팀은 CRISPR/Cas9 유전자 가위 기술을 이용해 기텔만 증후군 환자 유래 세포의 유전적 결함을 보완하고 신장 세뇨관 기능 회복을 확인했다고 26일 밝혔다.

기텔만 증후군은 인구 약 4만명당 1명꼴로 발생하는 것으로 알려진 희귀 유전성 콩팥질환이다. 콩팥 세뇨관에서 나트륨과 염소 재흡수를 담당하는 나트륨-염소 공동수송체를 만드는 SLC12A3 유전자 이상으로 발생한다.

이 유전자에 문제가 생기면 염분이 소변으로 과도하게 배출되면서 저칼륨혈증과 저마그네슘혈증 등 전해질 이상이 나타날 수 있다. 현재는 원인 유전자를 직접 교정하는 치료법이 없어 전해질을 보충하는 대증치료가 주로 사용된다.

연구팀은 서로 다른 SLC12A3 돌연변이를 가진 15세 남성과 49세 여성 환자의 혈액으로 유도만능줄기세포를 만들었다. 이후 CRISPR/Cas9을 이용해 정상 SLC12A3 유전자 전체를 염색체의 AAVS1 부위에 삽입했다.

AAVS1은 외부 유전자를 삽입했을 때 주변 유전자 기능에 영향을 덜 주면서 안정적으로 발현될 수 있는 이른바 '세이프 하버' 영역이다. 환자별 돌연변이 자체를 하나씩 수정하지 않고 정상 SLC12A3 유전자 전체를 별도로 넣는 방식을 택한 것이다.

유전자 교정 세포를 콩팥 오가노이드로 배양한 결과 나트륨-염소 공동수송체 단백질 양이 크게 증가했다. 정상 대조군을 100으로 봤을 때 환자 1은 교정 전 55에서 89로, 환자 2는 59에서 93으로 높아졌다.

세포막에 실제 자리 잡은 수송체 양도 증가했다. 환자 1은 교정 전 71에서 95로, 환자 2는 63에서 80으로 각각 상승했다.

단백질 양뿐 아니라 실제 기능 변화도 관찰됐다. 교정 전 환자 유래 오가노이드에서는 안지오텐신Ⅱ를 가해도 나트륨-염소 공동수송체를 활성화하는 WNK4-SPAK-OSR1 신호전달체계가 반응하지 않았지만, 교정 이후에는 정상 오가노이드와 같은 형태의 반응이 나타났다.

티아지드 계열 이뇨제에 대한 반응도 회복됐다. 교정 이후에는 약물 농도가 높아질수록 세포 내 나트륨이 감소하는 반응이 나타나 정상 유전자의 삽입이 단백질 생성뿐 아니라 나트륨 수송 기능 변화로 이어졌음을 확인했다.

이번 방식은 환자마다 위치와 종류가 다른 SLC12A3 돌연변이를 각각 찾아 고치는 대신 정상 유전자 전체를 삽입한다는 점이 특징이다. 연구팀은 이를 다양한 돌연변이에 적용할 수 있는 범용 유전자 치료 전략의 가능성을 보여준 결과로 보고 있다.

다만 이번 연구는 실제 환자를 대상으로 한 치료 결과가 아니다. 환자 유래 세포와 콩팥 오가노이드에서 유전자 교정과 기능 회복을 확인한 개념증명 단계다.

정병하 서울성모병원 신장내과 교수는 "이번 연구는 유전자 교정 기술과 환자 맞춤형 줄기세포, 콩팥 오가노이드 기술을 결합해 유전성 콩팥질환의 근본적인 치료 가능성을 제시했다는 점에서 의미가 있다"며 "향후 유전자 전달 기술과 생리적인 유전자 발현 조절 기술을 발전시키고 동물모델 등에서 장기간 안전성과 효과를 검증하는 추가 연구가 필요하다"고 말했다.

이번 연구에는 가톨릭의대 장기이식연구소와 신장내과 연구진, 성균관대학교 삼성융합의과학원 이재영 교수 연구팀이 참여했다. 연구 결과는 2026년 10월 국제학술지 'Stem Cell Research & Therapy'에 게재됐다.

이설아 더파워 기자 seolnews@thepowernews.co.kr