[더파워 이설아 기자] 환자의 세포로 만든 유도만능줄기세포(iPSC)에 실제 질환에서 나타나는 면역환경을 결합해 자가면역질환을 보다 정밀하게 재현하는 오가노이드 설계 전략이 제시됐다.
기존 2차원 세포배양이나 동물모델이 충분히 담아내기 어려웠던 환자별 유전적 차이와 면역반응을 하나의 사람 유래 3차원 모델 안에서 구현하겠다는 접근이다.
가톨릭대학교 의과대학 유도만능줄기세포 응용연구소 주지현 교수와 임예리 교수, 이창진 연구원 공동 연구팀은 환자 유래 iPSC와 질환 특이적 면역 미세환경을 결합하는 자가면역질환 오가노이드 설계 전략을 제시했다. 연구 내용은 국제학술지 ‘Bioengineering & Translational Medicine’에 발표됐다.
자가면역질환은 면역체계가 자기 조직을 공격하면서 만성 염증과 장기 손상을 일으키는 질환이다. 연구팀은 질환 발생과 진행에 환자의 유전적 배경뿐 아니라 세포외기질(ECM)의 경도, 혈관·상피 장벽 손상, 사이토카인과 자가항체, 면역세포와 기질세포의 상호작용 등이 복합적으로 관여한다고 봤다.
기존 2차원 세포배양은 실제 조직의 구조와 세포 간 상호작용을 단순화한다는 한계가 있다. 동물모델 역시 사람에게서 나타나는 특이적인 면역반응과 환자별 차이를 충분히 반영하기 어렵다는 문제가 있다.
연구팀은 이에 따라 자가면역질환을 특정 면역세포 하나의 이상이 아니라 여러 요소가 시간에 따라 서로 영향을 주고받으며 증폭되는 ‘질환 특이적 미세환경’으로 봐야 한다고 제안했다.
핵심은 환자의 혈액이나 체세포에서 만든 iPSC를 조직세포와 면역세포로 분화시킨 뒤 환자 혈청과 자가항체, 사이토카인, 조절 가능한 ECM과 미세혈관 환경을 함께 넣는 방식이다. 환자가 본래 가지고 있는 유전적 특성과 실제 질환 과정에서 발생하는 면역환경을 동시에 사람 유래 3차원 조직에서 재현하는 것이 목표다.
질환별로 구현해야 할 환경도 구체적으로 제시했다.
전신경화증에서는 혈관 손상과 섬유아세포 활성화, ECM 경화가 서로를 강화하는 섬유화 환경을 반영해야 한다고 봤다. 전신홍반루푸스에서는 면역복합체 침착과 제1형 인터페론 반응, 보체 활성화에 따른 혈관·상피 장벽 손상이 핵심 요소로 제시됐다.
류마티스관절염의 경우 염증성 사이토카인이 많은 활막 환경과 활막 섬유아세포의 침윤, 이후 연골과 골 파괴로 이어지는 구조를 모델 안에서 구현해야 한다는 설명이다.
오가노이드에 장기칩(organ-on-a-chip) 기술을 결합하는 방안도 제안했다. 장기칩을 이용하면 실제 조직과 유사한 유체 흐름과 혈관 관류를 구현하고 ECM의 경도와 점탄성, 산소 농도, 사이토카인 농도 차이, 면역세포 유입 등을 조절할 수 있다.
모델이 실제 환자의 질환 상태를 얼마나 제대로 반영하는지도 정량적으로 확인해야 한다고 강조했다.
연구팀은 다중오믹스와 공간 이미징, 고내용량 분석, 머신러닝 등을 활용해 오가노이드와 환자 조직의 분자·기능적 특성이 얼마나 일치하는지 평가하는 방식을 제시했다.
구축 과정은 환자의 혈액이나 체세포를 확보해 iPSC를 만든 뒤 질환이 발생하는 장기의 세포로 분화시키고, 이를 3차원 오가노이드로 조립하는 순서다. 이후 환자 혈청과 자가항체, 면역세포 등을 추가해 질환 환경을 만든다.
여기에 후보약물을 처리한 뒤 조직 구조와 세포 생존성, 염증 및 섬유화 반응의 변화를 비교하면 환자별 약물반응을 평가하는 모델로 활용할 수 있다는 설명이다.
모델 평가 지표로는 섬유화 정도와 ECM 변화, 인터페론 반응 유전자, 혈관·상피 장벽 투과성, 면역세포 침윤과 지속성, 조직 손상 정도 등이 제시됐다.
이 같은 지표를 실제 환자의 조직검사 결과와 혈중 사이토카인·자가항체, 임상 경과 등과 비교하면 단순히 실제 조직과 모양이 비슷한 수준을 넘어 질환 상태 자체를 얼마나 충실하게 재현하는지 평가할 수 있다.
특히 같은 자가면역질환 환자라도 각자의 iPSC에 본인의 혈청이나 자가항체를 적용하면 서로 다른 질병 경과와 치료반응을 비교하는 모델로 확장할 수 있다.
연구팀은 이를 통해 향후 환자 맞춤형 약물반응 예측과 바이오마커 발굴, 복합약물 조합 최적화, 후보물질 선별 등에 활용할 수 있을 것으로 봤다. 사람의 질환 환경을 직접 반영한다는 점에서 동물실험을 보완하거나 대체할 전임상시험 플랫폼으로 발전할 가능성도 제시했다.
장기적으로는 환자의 유전정보와 면역 특성, 임상지표를 오가노이드 데이터와 결합한 ‘환자 디지털 트윈’으로 확장하는 방향도 제안했다. 환자마다 다른 ECM 변화와 사이토카인 반응, 자가항체 노출 조건 등을 모델에 반영해 질환 악화 가능성이나 조직 취약성, 치료반응을 예측하는 방식이다.
다만 실제 임상에 활용하기까지 해결해야 할 과제도 남아 있다. iPSC에서 분화한 세포의 성숙도를 높이고 장기간 배양하는 동안 면역환경을 안정적으로 유지하는 기술이 필요하다. 만성질환에서 반복되는 악화와 완화 과정을 모델 안에서 구현하는 문제와 제조 공정·평가 기준의 표준화도 과제로 꼽혔다.
연구팀은 "자가면역질환에서는 환자가 지닌 내재적 요인과 질환 특이적 면역환경을 함께 재현하는 것이 중요하다"며 "환자 유래 iPSC 기반 오가노이드를 활용해 동물모델로 구현하기 어려운 환자별 차이를 반영하고 정밀한 약물평가와 동물대체시험법 개발로 연결하고자 한다"고 밝혔다.
