간암세포 키우는 GPC3 증가 원리 찾았다…핵심은 짧아진 RNA

[더파워 이설아 기자] 간

암의 주요 표적단백질인 GPC3가 암세포에서 과도하게 만들어지는 원리가 RNA 조절 단계에서 규명됐다. RNA 끝부분이 짧아지면서 GPC3 발현을 억제하던 마이크로RNA(miRNA)의 결합 부위가 사라지고, 그 결과 단백질 생성과 암세포 증식이 증가하는 구조다.

19일 가톨릭대학교 의과대학에 따르면 병리학교실 남석우 교수 연구팀은 간암에서 선택적 폴리아데닐화(Alternative Polyadenylation·APA)가 GPC3 발현을 증가시키는 조절 기전을 확인했다.

GPC3는 정상 성인의 간에서는 거의 나타나지 않지만 간세포암(HCC)에서는 높은 수준으로 발현되는 단백질이다. 간암 진단 지표로 활용되고 있으며 항체치료제와 CAR-T 세포치료제 등의 표적으로도 연구되고 있다.

연구팀은 GPC3 자체보다 이를 만들어내는 RNA의 변화에 주목했다. 간질환 환자 코호트와 TCGA, ICGC 등 대규모 유전체 자료를 통합 분석한 결과 간암 조직에서는 GPC3 RNA의 3′ 비번역부위(3′UTR)가 APA에 의해 짧아지는 현상이 나타났다.

RNA의 3′UTR은 단백질을 직접 만드는 부분은 아니지만 유전자 발현을 조절하는 데 관여한다. 연구팀 분석에서는 이 부위가 많이 짧아질수록 GPC3 발현량이 높게 나타났으며 GPC3는 간암에서 APA 영향을 크게 받는 유전자 가운데 하나로 확인됐다.

연구팀은 이 과정에 관여하는 조절 단백질로 CSTF2(Cleavage Stimulation Factor 2)를 지목했다. CSTF2를 억제하면 GPC3의 3′UTR이 다시 길어졌고, 반대로 CSTF2 발현을 높이면 짧아지는 양상이 나타났다.

정상적인 긴 GPC3 RNA에는 miR-96-5p와 miR-140-5p가 결합해 GPC3 발현을 억제한다. 하지만 간암세포에서는 CSTF2가 증가하면서 RNA의 3′UTR이 짧아지고, 이 과정에서 두 miRNA가 결합할 자리도 함께 사라진 것으로 분석됐다.

결과적으로 GPC3에 걸려 있던 발현 억제 장치가 약해지면서 단백질 생성량이 늘고 간암세포 증식도 촉진되는 구조다.

연구팀은 이를 CSTF2 증가→APA에 따른 GPC3 RNA 단축→miRNA 억제 회피→GPC3 증가로 이어지는 새로운 조절 축으로 제시했다. 유전자가 RNA로 만들어진 이후 진행되는 후전사 조절이 간암에서 GPC3 발현에 관여한다는 것이다.

이번 연구는 향후 치료 표적을 탐색하는 데도 단서를 제시한다. 기존 GPC3 표적치료가 암세포 표면에 나타난 단백질을 직접 겨냥하는 방식이라면, 이번 결과는 GPC3 발현을 조절하는 상위 단계인 CSTF2나 APA 과정에 개입할 가능성을 연구할 근거가 될 수 있다.

다만 실제 치료법으로 활용하기 위해서는 추가적인 검증이 필요하다. 연구팀은 CSTF2와 GPC3가 향후 간암 바이오마커와 표적치료 후보로 활용될 가능성을 제시했다.

남석우 가톨릭대 의과대학 교수는 “RNA 후전사 조절기전인 APA가 간암에서 GPC3 발현을 조절하는 핵심 메커니즘임을 규명했다”며 “향후 간암 정밀의료와 새로운 표적치료 연구에 방향을 제시할 수 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다.

이번 연구 결과는 국제학술지 ‘Oncogene’에 게재됐다. 남 교수가 교신저자로, 가톨릭대 의과대학 대학원 박사과정 전소영 학생이 제1저자로 참여했다.

이설아 더파워 기자 seolnews@thepowernews.co.kr